Retsch Lösungen für die Pharma- und Medtech-Industrie

Die pharmazeutische Industrie ist ein Sektor, der sich mit der Erforschung, Entwicklung, Herstellung und Vermarktung von Arzneimitteln beschäftigt. Erfahren Sie mehr über den Einsatz von Retsch-Geräten, indem Sie auf die Icons der einzelnen Bereiche klicken.

Forschung und Entwicklung (F&E)

Die Forschung und Entwicklung umfasst die Grundlagenforschung, die Entdeckung von Arzneimitteln, präklinische Tests und klinische Versuche. Die Forschung zur Identifizierung von pharmazeutischen Inhaltsstoffen in der traditionellen Pflanzenmedizin beispielsweise gehört ebenfalls zu diesem Bereich. Weitere interessante Ansätze kommen aus der Mechanochemie, dem Co-Kristall- und Polymorph-Screening oder den Nanotechnologien.

Qualitätskontrolle (QC)

Die Qualitätskontrolle stellt sicher, dass die hergestellten pharmazeutischen Produkte den vorgegebenen Qualitätsspezifikationen und den gesetzlichen Normen entsprechen. Zu den QC-Aktivitäten gehören strenge Prüfungen sowohl der Rohstoffe als auch der fertigen Produkte. Dazu gehören physikalische, chemische und mikrobiologische Tests, um zu bestätigen, dass das Produkt durchgängig die festgelegten Standards für Reinheit, Wirksamkeit und Sicherheit erfüllt.

Herstellung

Dabei handelt es sich um die Herstellung von Arzneimitteln in großem Maßstab, die eine behördliche Zulassung erhalten haben. Sie erfordert die Einhaltung der Guten Herstellungspraxis (Good Manufacturing Practices, GMP), um die Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit der Produkte zu gewährleisten. Auch die Verwendung von Knochen und Zähnen als Implantatmaterial muss hier als spezifische Herstellungsanwendung erwähnt werden.

Besonderer Schwerpunkt: Gewebehomogenisierung und Zellaufschluss

Der Zellaufschluss ist ein entscheidender Schritt, insbesondere für die Herstellung von Biopharmazeutika. Dabei werden Zellen aufgebrochen, um biologisch aktive Verbindungen wie Proteine, DNA und RNA freizusetzen, die als Therapeutika, Impfstoffe oder in der Diagnostik verwendet werden können. Die Homogenisierung von Geweben wie Leber ist ein weiterer Aspekt dieses Abschnitts.

Retsch Mühlen zur Verarbeitung von Probenmaterial wie APIs

Wirk- und Hilfsstoffe lassen sich in verschiedenen Retsch Mühlen und Mahlwerken pulverisieren. Je nach Substanz wird die Vermahlung in geschlossenen Gefäßen bevorzugt (z.B. in Glasbehältern), um eine Staubbildung bei hochaktiven Substanzen zu vermeiden.Die beiden folgenden Absätze würde ich in zwei Boxen aufteilen und bei die den Zahlen definitiv mit Bulletpoints arbeiten. Das lockert das ganze für die LeserIn auf. --> Anmerkung THA: Meinetwegen, whatever it takes ;-) 100 ml Laktosemonohydrat können z.B. in einer PM 100 innerhalb von 1 h bei 450 U/min pulverisiert werden, wodurch der D90-Wert von 100 µm auf 5 µm reduziert wird. Die Zerkleinerung erfolgte unter nassen Bedingungen, d. h. die Probe wurde mit 90 ml Propanol gemischt. Nassvermahlungen werden normalerweise in Mahlbechern aus Zirkoniumoxid durchgeführt: in diesem Fall 250 ml mit 150 ml 2 mm Kugeln aus Zirkonoxid. Zirkonoxid ist ein sehr abriebfestes Material, das den Verschleiß in der Feinmahlstufe, die durch die starke Reibung zwischen den Kugeln erreicht wird, reduziert. Mit verlängerten Mahldauern und kleineren Mahlkugeln lassen sich in der Retsch Planeten-Kugelmühle wesentlich kleinere Probenpartikel erzielen.

Um pharmakologische Hilfsstoffe, wie z. B. Stärke oder Laktose zu vermahlen, ist die ZM 300 oder RM 200 das Mittel der Wahl. So kann z.B. eine 100 ml Laktoseprobe mit einer Ausgangspartikelgröße von 400 µm in der RM 200 innerhalb von 10 Minuten auf Partikel kleiner als 100 µm zerkleinert werden. Es können verschiedene Mahlwerkzeugmaterialien verwendet werden, darunter Hartporzellan oder Achat. Für größere Probenmengen eignet sich die ZM 300 besonders gut. Und Proben, die zum Verkleben oder Agglomerieren neigen, können zuvor mit flüssigem Stickstoff versprödet, um so kryogen vermahlen zu werden. Die Verwendung eines Zyklons wird empfohlen. Beispielsweise wurden 100 g 3 mm große Proben innerhalb von 1 Minute zu Partikeln kleiner als 500 µm pulverisiert. Je nach Beschaffenheit der Proben kann mit der ZM 300 auch eine Endfeinheit unter 40 µm erreicht werden.

Mühlen, die zum Mischen der Wirkstoffe mit den Hilfsstoffen bei der Formulierungsentwicklung verwendet werden

Das Mischen von Wirkstoffen mit Hilfsstoffen ist ein konstantes Aufgabengebiet der pharmazeutischen Forschung. Für ein effizientes Vermengen eignen sich Schwingmühlen , die bis zu 6 x 20 ml Proben verarbeiten können. Ausserdem sind Retsch Planetenkugelmühlen, die Probenvolumen von bis zu 4 x 200 ml bieten, die optimale Wahl. Zum Beispiel wurden 196 g Stärke mit 4 g Pigment gemischt, um die Mischeffizienz zu demonstrieren. Die Mischung wurde zusammen mit 200 Mahlkugeln von 10 mm in einen 500 ml Mahlbecher gegeben. Nach 5 Minuten bei 200 U/min, einer moderaten Drehzahl, die nur Mischeffekte ohne Zerkleinerung der Partikel gewährleistet, war die Mischung perfekt.

Mahlen von Pflanzen oder Insekten zur Identifizierung von Inhaltsstoffen

Pflanzen haben oft natürliche Inhaltsstoffe, die für pharmazeutische Anwendungen nützlich sind und seit Jahrzehnten für ihre positiven Eigenschaften bekannt sind. Auch andere Materialien wie Insekten finden hier Beachtung. Die traditionelle chinesische Medizin TCM und weitere traditionelle Heilmethoden nutzen diese natürlichen Ressourcen. Forschungsaktivitäten zielen darauf ab, die Wirkstoffverbindungen in diesen klassischen Pflanzen- oder Tierproben aufzudecken, um sie als neue Arzneimittel und pharmazeutische Substanzen nutzbar zu machen. Zur Zerkleinerung solcher Proben werden je nach Ausgangsgröße, Probenmenge, Probenaufkommen und gewünschter Endfeinheit überwiegend Retsch Schneidmühlen, Rotormühlen oder Kugelmühlen eingesetzt.

Je nach Probengröße und Zähigkeit werden ca. 20 s bis 3 min benötigt, um bis zu 1 kg getrocknete Wurzeln, Früchte, Stängelteile und andere Pflanzenmaterialien oder Insekten zu 1-8 mm großen Proben zu zerkleinern. Hier kommt idealerweise die SM 100 zum Einsatz, für robustere Proben wie Muskatnuss die SM 300. Ein Zyklon hilft in jedem Fall, die leichten Proben aus dem Mahlraum auszutragen. Die ZM 300 akzeptiert Aufgabestücke bis zu 10 mm, die Schneidmühlen nehmen bis zu 60 mm große Probenstücke auf. Für wirklich zähe Materialien sollte der 6-Scheiben-Rotor anstelle des Parallelschnitt-Rotors verwendet werden. Manchmal werden feinere Partikel als 1 mm benötigt - hier ist der Einsatz von Retsch Kugelmühlen von Vorteil.

Fazit: Selbst zähes oder größeres Pflanzenmaterial kann mit Retsch Schneidmühlen oder Rotormühlen problemlos homogenisiert werden.

Co-Mahlung, Co-Kristallbildung und Polymorphie-Screening

1. Co-Kristalle bestehen aus zwei oder mehr kristallinen Komponenten, in der Regel einem aktiven pharmazeutischen Wirkstoff (API) und einem Coformer, in einem bestimmten stöchiometrischen Verhältnis, die durch nicht-kovalente Bindungen zusammengehalten werden. Kugelmühlen werden zur Herstellung pharmazeutischer Co-Kristalle verwendet, die die Löslichkeit, Stabilität und Bioverfügbarkeit von Arzneimitteln verbessern können, ohne die Molekularstruktur des Wirkstoffs zu verändern.
2. Verschiedene kristalline Formen (Polymorphe) eines Arzneimittels können deutlich unterschiedliche physikalische und chemische Eigenschaften aufweisen, wie z. B. Löslichkeit und Schmelzpunkt. Das Polymorph-Screening kann dazu beitragen, stabile Formen eines Arzneimittels zu identifizieren, die die gewünschten Eigenschaften aufweisen, und so die Formulierung und Wirkung des Arzneimittels verbessern.
3. Co-Mahlung bezieht sich häufig auf das gleichzeitige Vermahlen eines Wirkstoffs und eines (amorphen) Hilfsstoffs. Das gemeinsame Vermahlen kann die Löslichkeit, Stabilität und Bioverfügbarkeit von Arzneimitteln verbessern, indem feine und einheitliche Partikel sowie eine verbesserte Fließfähigkeit erzeugt werden. Der Hilfsstoff kann ein weiterer Wirkstoff, eine Aminosäure oder ein Polymer wie Cellulose oder Stärke sein. Hilfsstoffe als Bindemittel helfen, die Bestandteile einer Tablette zusammenzuhalten. Zu den üblichen Füllstoffen gehören Laktose, Mannitol und Kalziumphosphat. Andere Hilfsstoffe dienen als Gleitmittel, Konservierungsmittel, Farb- oder Aromastoffe.

Um den optimalen Coformer oder Hilfsstoff für einen Wirkstoff und einen bestimmten Zweck zu finden, ist in der Regel ein Screening-Ansatz erforderlich. Dabei müssen verschiedene Verhältnisse zwischen Wirkstoff und Hilfsmittel untersucht werden, was zu zahlreichen Kombinationsmöglichkeiten führt. Da die Substanzen sehr teuer sein können, wird das Screening meist in kleinem Maßstab durchgeführt. Der spezielle Screening-Adapter für Planetenkugelmühlen kann diesen Prozess durch die Verwendung von Einwegfläschchen, wie z.B. 1,5 ml GC-Glasfläschchen, erheblich unterstützen. Der Adapter verfügt über 24 Positionen, die sich auf einen äußeren Ring mit 16 Positionen und einen inneren Ring mit 8 Positionen verteilen. Der äußere Ring kann bis zu 16 Fläschchen aufnehmen, so dass bei Verwendung der Planeten-Kugelmühle PM 400 bis zu 64 Proben gleichzeitig mit exakt den gleichen Energieeintragsbedingungen gescreent werden können. Insgesamt können 96 Proben in einer Charge gescreent werden. Der erste Upscaling-Versuch kann in einem Adapter durchgeführt werden, der 7 x 20 ml Glasfläschchen aufnehmen kann.

Retsch bietet auch Systeme für das Upscaling der Co-Kristallbildung an, wie zum Beispiel die Trommelmühle TM 300. Diese Mühle erfüllt die Anforderungen der modernen Pharmaproduktion, wie die mechanochemische Synthese von rac-Ibuprofen:Nicotinamid Co-Kristallen zeigt. In nur 90 Minuten wurden 3,2 kg Co-Kristalle mit einer Ausbeute von 99 % hergestellt, wobei minimale Mengen an Ethanol im LAG-Prozess verwendet wurden. Bemerkenswert ist, dass der Metallabrieb minimal war und die gemessenen Werte weit unter den Grenzwerten lagen. [6]

Einfache Probenvorbereitung für die Qualitätskontrolle

In Qualitätskontrolllaboratorien bereiten Retsch Mühlen Proben für verschiedene Analyseverfahren auf, z. B. für die Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie (HPLC), Spektralphotometrie und Auflösungstests. Eine korrekte Probenvorbereitung ist der Schlüssel zu einer genauen und zuverlässigen Analyse. Die präzise und zuverlässige Leistung der Retsch Mühlen und Brecher macht sie zu unverzichtbaren Werkzeugen für verschiedene QC-Anwendungen:

Reproduzierbare Partikelgrößenanalyse mit Retsch Siebmaschinen

Retsch Siebmaschinen sind für ihre Präzision und Zuverlässigkeit in verschiedenen Industriezweigen, darunter auch in der Pharmazie, bekannt. Diese Maschinen sind unverzichtbar für die Partikelgrößenanalyse und stellen sicher, dass die Materialien die strengen Qualitätsstandards erfüllen, die für pharmazeutische Anwendungen erforderlich sind. Die AS 200 control und die AS 200 jet sind absolute Klassiker in Laboren auf der ganzen Welt. Die AS 200 control ist eine Vibrations-Siebmaschine, die eine präzise Steuerung der Siebparameter ermöglicht und sich damit ideal für die Qualitätskontrolle sowie die Forschung und Entwicklung in der Pharmaindustrie eignet. Sie verfügt über einen elektromagnetischen Antrieb, der gleichbleibende Siebergebnisse gewährleistet, und ihre digitale Steuerung ermöglicht die Speicherung von bis zu 99 Siebprogrammen, was die Reproduzierbarkeit und die Einhaltung der ISO 9001-Richtlinien sicherstellt.

Die AS 200 jet hingegen ist eine Luftstrahlsiebmaschine, die für die effiziente Dispergierung und Deagglomeration von feinen Pulvern entwickelt wurde. Dieses Modell eignet sich ideal für pharmazeutische Materialien, die eine präzise Partikelgrößenverteilung erfordern. Im Gegensatz zur Vibrationssiebung der AS 200 control arbeitet die AS 200 jet mit einem rotierenden Luftstrahl, der feine Pulver effektiver dispergiert und desagglomeriert. Dieser Luftstrahl erzeugt einen Unterdruck, der die Partikel durch das Sieb zieht und dafür sorgt, dass selbst feinste Partikel effizient abgeschieden werden. Daher kann die Probe "feiner" sein, wenn sie mit der Luftstrahlsiebmaschine analysiert wird. Dies lässt sich am Beispiel einer feinen Pulverprobe zu beobachten. Es wurden Testsiebe mit den Maschenweiten 40, 75, 125 und 150 µm verwendet. Die AS 200 Steuerung wurde mit einer Amplitude von 1,2 mm mit 10 s Intervallfunktion, über 5 min betrieben. Die AS 200 jet wurde im Swiss Mode mit einer Drehzahl von 55 U/min und einem Unterdruck von 30 mbar betrieben - die gesamte Prozedur dauerte 5 min.

Bei pharmazeutischen Anwendungen werden diese Siebmaschinen eingesetzt, um die Einheitlichkeit, Stabilität und Reinheit von Arzneimittelformulierungen zu gewährleisten. Eine genaue Analyse der Partikelgröße ist entscheidend für die Bestimmung der Auflösungsrate, der Bioverfügbarkeit und der Gesamtwirksamkeit von pharmazeutischen Produkten.

Fazit: Retsch Siebmaschinen sind bestens geeignet, um die Qualitätskontrolle zu gewährleisten - sei es bei der Eingangskontrolle von Rohstoffen, bei Ergebnissen von F&E-Versuchen oder bei der Produktionskontrolle von Substanzen in der Fertigung.

RETSCH: Ihre Vorteile für die pharmazeutische Produktion und GMP

Aufgrund seiner hygienischen Eigenschaften und außergewöhnlichen Beständigkeit gegen Lochfraß und Spaltkorrosion ist Stahl 316L in der pharmazeutischen Produktion das Mittel der Wahl. Diese kohlenstoffarme Edelstahlsorte bietet eine ausgezeichnete Beständigkeit gegen hohe Temperaturen und chemische Korrosion: ideal für Anwendungen, die häufige Reinigung und geringe chemische Reaktivität erfordern. RETSCH bietet auch einige Mühlen in 316L an, die selbst höchsten Anforderungen in der pharmazeutischen Produktion genügen.

Mahlen von Pflanzenmaterial vor der Extraktion im technischen Maßstab

SM 300 316L foodGrade von RETSCH: eine Schneidmühle die eigens für das kontaminationsfreie Schneiden von Rohstoffen in der Lebensmittel- und Medizinindustrie entwickelt wurde. Sämtliche Teile sind aus 316L-Edelstahl oder FDA-zertifiziertem Edelstahl gefertigt. Der lange Trichter ermöglicht die einfache Zuführung von Materialien wie Cannabispflanzenteilen, getrockneten Pflanzenmaterialien, Kräutern oder Gewürzen. Gemahlene Proben können direkt für pharmazeutische Anwendungen oder für die Extraktion mit Ethanol oder überkritischem CO2 verwendet werden. Ein leistungsstarker 3-kW-Antrieb mit hohem Drehmoment und RES-Technologie sorgt für hervorragende Mahlergebnisse: auch bei schwierigen Aufgaben, bei denen andere Schneidmühlen versagen. Die variable Drehzahl ermöglicht eine perfekte Anpassung an die Anforderungen der Anwendung, und eine Reihe von Bodensieben mit Maschenweiten von 0,25 bis 20 mm sorgt für eine definierte Endfeinheit.

Herstellung von für Knochenimplantate geeignetem Material

Die Verwendung von Knochen als Material ist ein äußerst wirksamer Ansatz bei medizinischen Knochenimplantaten. Natürliche Knochenmaterialien wie Auto- und Allotransplantate verbinden sich besonders gut mit dem vorhandenen Knochengut und werden aufgrund ihrer hervorragenden Biokompatibilität häufig eingesetzt. Sie bilden ein natürliches Gerüst, das die Knochenregeneration und -heilung fördert. Bei der Aufbereitung wird das Knochenmaterial gemahlen und pulverisiert, um die gewünschte Partikelgröße und Konsistenz zu erreichen. Um eine effiziente und sichere Verarbeitung des Knochenmaterials zu gewährleisten, kommen verschiedene Mahltechniken zum Einsatz, wie sie von Retsch Mühlen angeboten werden. Zur Vorzerkleinerung größerer Probenmengen werden bei Bedarf spezielle Schneidmühlen eingesetzt. Die Feinvermahlung erfolgt in der Ultra-Zentrifugalmühle ZM 300 oder in Kugelmühlen wie der MM 400 oder der CryoMill. Mit der SM 300 und der ZM 300 können ca. 800 g Knochen sogar in rund 25 min auf weniger als 200 µm fein gemahlen werden.

Besonderer Schwerpunkt Zellaufschluss und Gewebehomogenisierung

DNA, RNA und Proteine spielen eine entscheidende Rolle bei der Entwicklung innovativer Therapien und Diagnostika. Die DNA Technologie, insbesondere die rekombinante DNA, ermöglicht die Herstellung von therapeutischen Proteinen wie Insulin und Wachstumshormonen, die für die Behandlung verschiedener genetischer Störungen unerlässlich sind. Therapeutika auf RNA Basis, einschließlich mRNA-Impfstoffen und RNA-Interferenz (RNAi)-Therapien, bieten vielversprechende Ansätze für die gezielte Beeinflussung bestimmter Gene und die Behandlung von Krankheiten wie Krebs und Virusinfektionen. Proteine hingegen werden als Biopharmazeutika verwendet, darunter monoklonale Antikörper und Enzyme, die für die Behandlung einer Vielzahl von Krankheiten unerlässlich sind. Diese Biomoleküle sind für den Fortschritt der personalisierten Medizin unerlässlich. Der Zellaufschluss mittels Bead Beating ist eine weit verbreitete mechanische Methode zum Aufbrechen von Zellen, um deren intrazelluläre Bestandteile wie DNA oder Proteine freizusetzen. Bei dieser Technik wird die Zellsuspension mit Glasperlen gemischt und die Mischung anschließend geschüttelt, um Scherkräfte zu erzeugen, die die Zellwände aufbrechen. Bead Beating ist für eine Vielzahl von Zelltypen geeignet, darunter Bakterien, Hefe, Pilze und Algen. Besonders vorteilhaft ist, dass mehrere Proben gleichzeitig verarbeitet werden können, ohne dass das Risiko einer Kreuzkontamination besteht, und dass keine Chemikalien hinzugefügt werden müssen, die die nachfolgenden Extraktionsschritte beeinträchtigen könnten. Das Verfahren kann in kleinem Maßstab mit 2 ml Einwegtubes oder in größerem Maßstab mit 50 ml Einweg Falcon-Röhrchen durchgeführt werden. So kann die MM 400, ausgestattet mit verschiedenen Adaptern, Zellen sowohl in kleinen als auch in großen Volumina effizient aufbrechen, was sie zu einem vielseitigen Werkzeug für Laboranwendungen macht.

Die CryoMill ist ein hervorragendes Werkzeug für den Zellaufschluss mit größeren Mahlkugeln, insbesondere für hitzeempfindliche Proben. Durch die Kühlung des Materials im Mahlbecher auf -196°C mit flüssigem Stickstoff stellt die CryoMill sicher, dass die Integrität von Proteinen und anderen zellulären Komponenten während des Aufschlusses erhalten bleibt. Mit der MM 500 control können bis zu 2 x 20 ml Zellsuspension kryogen (Temperaturbereich von 0 °C bis - 100 °C) oder nur gekühlt, z.B. bei 10 °C, verarbeitet werden.

Retsch Geräte bieten Lösungen für die Homogenisierung von Gewebeproben wie Leber oder Haut. Es können Proben in 2 ml oder 5 ml Eppendorf-Röhrchen oder in 50 ml Falcon-Röhrchen homogenisiert werden.

Leberprobe vor und nach der Homogenisierung in der MM 400

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